Evacetrapib i wyniki sercowo-naczyniowe w chorobie naczyniowej wysokiego ryzyka ad 7

Zmiany w poziomach cholesterolu HDL obejmowały zwiększenie ilości cząstek prekursorowych HDL pozbawionych lipidów23. Leczenie za pomocą evacetrapibu w badaniu fazy 2 również spowodowało zwiększenie zdolności komórkowej usuwania cholesterolu za pomocą transportera kasety wiążącej ATP A1 (ABCA1 ) oraz mechanizmy nieobjęte ABCA1. Negatywne wyniki obecnego badania wzmacniają zatem zasadę, że wiarygodność biologiczna i korzystny wpływ na zastępcze punkty końcowe nie zapobiegają potrzebie odpowiednio napędzanych wyników nowych środków terapeutycznych. Możliwe jest kilka wyjaśnień, dlaczego w tym badaniu ewapetrapib nie powodował mniejszego ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych niż placebo. Epidemiologiczne powiązania pomiędzy poziomem cholesterolu HDL a ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych obserwowano przede wszystkim u pacjentów, którzy początkowo byli zdrowi. Korzystne efekty naczyniowe cząstek HDL, takie jak zdolność wypływu cholesterolu, mogą być osłabione u pacjentów z chorobą wieńcową lub ostrymi zespołami wieńcowymi, w porównaniu ze zdrowymi uczestnikami badania, i zaproponowano szereg mechanizmów dotyczących możliwych przyczyn takiego HDL. dysfunkcja.24,25 Alternatywnie, niektórzy klinicyści wyrazili obawy, że hamowanie szlaków CETP może wytwarzać cząstki HDL, które są dysfunkcyjne, 26 chociaż ochronne działanie genetycznych polimorfizmów utraty funkcji CETP nie potwierdza tej hipotezy. Profil zmian w cząstkach lipidowych HDL i zwiększenie komórkowego wypływu cholesterolu za pomocą evacetrapibu sugeruje, że cholesterol HDL wytwarzany przez ten środek powinien być funkcjonalny, ale ta koncepcja funkcjonalności 27, 28 musi być jeszcze walidowana jako predyktor korzyści terapeutycznej. Co więcej, cząstki HDL mają inne właściwości, które uważa się za ochronne dla naczyń, 24, a wpływ hamowania CETP na te właściwości nie jest znany.
Nawet jeśli cholesterol HDL zostanie odrzucony jako modyfikowalny czynnik ryzyka u pacjentów z chorobą naczyniową, zaskakujące jest to, że spadek o 37 punktów procentowych w poziomie cholesterolu LDL, który obserwowano w przypadku evacetrapibu, w porównaniu z placebo, w tym badaniu nie spowodował korzystny wpływ na zdarzenia sercowo-naczyniowe. Ta wielkość obniżenia poziomu cholesterolu LDL jest proporcjonalna do wielkości obserwowanej w przypadku terapii statynami o umiarkowanym nasileniu i oczekuje się, że spowoduje około 15% mniejsze ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych.2 Można sobie wyobrazić, że mechanizmy redukcji na poziomie cholesterolu LDL, które są specyficzne dla hamowania CETP, w przeciwieństwie do regulacji w górę receptora cholesterolu LDL indukowanego przez statyny i ezetimib, wpływają na cholesterol LDL w sposób, który nie wpływa na ryzyko sercowo-naczyniowe. Chociaż leczenie evacetrapibem powoduje zmniejszenie o 60 do 70% poziomów małych, gęstych cząstek LDL, 29 wpływ na całkowitą liczbę cząstek LDL i na poziomy apolipoproteiny B (odpowiednio redukcje o 22% i 20%) są znacznie mniejsze wyraźny. Wpływ miażdżycy na polidyspersyjny układ cholesterolu LDL w związku z niedoborem lub inhibitowaniem CETP pozostaje nieznany30.
Nie możemy wykluczyć możliwości, że hamowanie CETP lub samo ewapetrapib wywołuje niezmierzone toksyczne działanie, które kompensuje korzystne efekty lipidowe.
[przypisy: prowadzenie ciąży Warszawa, wybielanie warg sromowychia, wybielanie warg sromowych ]

Powiązane tematy z artykułem: prowadzenie ciąży Warszawa rewitalizacja pochwy wybielanie warg sromowych